Σε ένα απόμερο νησί της Ιρλανδίας, η ταινία «Τα Πνεύματα του Ινισέριν» παρακολουθεί τους καρδιακούς φίλους Padraic και Colm, που βρίσκονται σε αδιέξοδο όταν ο Colm ξαφνικά αποφασίζει να διακόψει τη φιλία τους. Ένας εμβρόντητος Padraic, με τη βοήθεια της αδερφής του της Siobhan και ενός προβληματικού νεαρού, του Dominic, προσπαθεί να αποκαταστήσει τη σχέση, αρνούμενος να αποδεχθεί το «όχι» ως απάντηση. Εντούτοις, οι επανειλημμένες προσπάθειες του Padraic το μόνο που καταφέρνουν είναι να ενισχύσουν την απόφαση του πρώην φίλου του και όταν ο Colm του δίνει ένα απεγνωσμένο τελεσίγραφο, τα γεγονότα κλιμακώνονται τάχιστα με συνταρακτικές συνέπειες.